Il castello di Melegnano, presenta una serie di cicli pittorici risalenti al Cinquecento, perlopiù di mano ignota, volti a celebrare la famiglia dei Medici di Marignano.
Le decorazioni, che rivestono completamente le sale al primo piano del castello, costituiscono importanti testimonianze dello stile pittorico denominato Manierismo lombardo. Tutte le pitture sono ad affresco con alcune rifiniture a secco. Purtroppo, a causa dell’umidità e della trascuratezza, alcune di queste opere, in particolare quelle poste sulle pareti verso l’esterno dell’edificio e generalmente nella parte inferiore delle stanze, sono state pesantemente danneggiate.
Molti di questi affreschi hanno tema mitologico ed eroico, oppure rimandano alla contemporaneità del Cinquecento.
L’atrio del castello è dipinto con una serie di motivi floreali, mentre sullo scalone è dipinto ad affresco sulla volta il mito di Fetonte che guida il carro del sole, accompagnato dallo stemma di Giangiacomo Medici. Sulle pareti, inquadrati da una finta balaustra, trovano spazio una serie di paesaggi.
In quest’area è presente anche la figura di Marte, ritenuto il mitico fondatore della città di Firenze, accompagnato dallo stemma dei Medici. Al suo fianco, si trova lo stemma della famiglia Borromeo e quello dei Medici di Marignano. Sulla parete opposta si trova raffigurato il mito di Ganimede rapito dall’aquila di Giove per la sua troppa bellezza. Ai lati l’affresco presenta due stemmi nobiliari, l’uno di Augusto Medici, fratello di Gian Giacomo, e l’altro della famiglia Von Ems zu Hohenems  di cui Wolfgang Theodoric aveva sposato la sorella di Giangiacomo  Medici, Clara.
Al di sopra degli affreschi, si trova invece la figura di un brigantino appartenuto a Gian Giacomo ed affiancato dal motto “Salva nos vigilantes” (“Salva noi vigilanti”). Opposto a questo si trova un affresco con il motto “Non frangitur pondere virtus” (“Il peso non spezza la virtù”).
Degne di nota sono poi la Sala del Camino di Siena, un monumentale camino in pietra del 1500, e la Sala dell’Imperatore, anch’essa dotata di un monumentale camino, e interamente dedicata dai Medici agli imperatori del Sacro Romano Impero, in particolare Carlo V. Nella Sala dell’Imperatore, vengono rappresentate diverse figure allegoriche, rappresentanti la Musica (una donna che suona un’arpa) ed un’altra figura di difficile lettura a causa dei pesanti danni subiti nei secoli, la Fortezza (una donna affiancata da una colonna) e la veduta della città di  Worms. Seguono le allegorie della Fede (una donna che regge una croce, un ostensorio, un panno bianco e con un libro ai piedi) e della Giustizia (una donna che sorregge una spada e una bilancia). Di fianco si trova la raffigurazione della città di Colonia, dove appare chiaramente distinguibile la figura della cattedrale cittadina che, iniziata nel 1248, a metà Cinquecento appariva ancora incompleta (verrà completata solo nell’Ottocento). Si distinguono poi le allegorie della Temperanza (una donna che versa dell’acqua da un recipiente all’altro) e della Pace (una donna che tiene una cornucopia). La raffigurazione successiva è quella della città di Erfurt, seguita dalla virtù della Speranza (una donna che medita davanti ad un vaso) e quindi la veduta della città di  Fulda. Segue quindi la raffigurazione allegorica della Grammatica (una donna che tiene per mano due bambini) affiancata alla città di Francoforte sull’Oder.Infine, l’allegoria della Caccia (raffigurata nella persona di Diana cacciatrice con arco e frecce).
La Sala delle Stagioni, presenta degli affreschi raffiguranti diverse divinità greche e romane, tutelari delle diverse stagioni dell’anno, mentre la Sala delle Battaglie è contraddistinta dalla presenza nel fascione superiore affrescato di nove scene di battaglia dirette da Gian Giacomo Medici, nei luoghi dove egli operò come condottiero (prevalentemente il lago di Como) prima di divenire marchese (prima del 1532).
La Sala di Ercole, che svolgeva la funzione di corridoio per accedere alle altre stanze del piano superiore, è contraddistinta da 18 affreschi che rappresentano degli episodi della vita di Ercole, simbolo del vigore e della robustezza fisica, oltre che della generosità e dell’altruismo.
La Sala degli Argonauti, attigua alla Sala di Ercole, era lo studio privato del marchese di Melegnano, dove egli riceveva gli amici più intimi. Alle pareti, gli affreschi che descrivono il mito di Giasone e degli Argonauti.
La successiva Sala degli Stemmi, successiva a quella degli Argonauti, è contraddistinta nella parte superiore delle quattro pareti da sedici dipinti di stemmi di importanti famiglie nobili, imparentate o alleate dei Medici di Melegnano. Nei secoli la sala venne successivamente adattata a cappella privata ad uso della famiglia.
Nella Sala di Enea, si riprende il mito dell’eroe greco in Italia che, dopo la distruzione di Troia, partì con alcune navi alla ricerca di fortuna sbarcando nel Lazio e dando vita alla civiltà romana, secondo il mito. Gli affreschi sono inquadrati in finte architetture affrescate e da figure di putti.
Infine, la Saletta di Pio IV, affrescata con il ritratto del pontefice, presenta anche una serie di affreschi ispirati a “Le Metamorfosi” di Ovidio. Le raffigurazioni classiche sono separate tra loro da una serie di allegorie che rappresentano le arti come la Retorica, l’Astronomia, l’Aritmetica e la Dialettica. Sotto la Grammatica si trova la scritta ACITAMARG, cioè il nome dell’arte raffigurata scritto al contrario.