Durante la notte i francesi lanciarono diversi attacchi per cercare di costringere gli svizzeri ad abbandonare le loro posizioni ma non vi riuscirono. Il Trivulzio fece allagare dai suoi guastatori il fossato che si trovava a protezione dell’argine già citato. Poco dopo l’alba i due eserciti si schierarono per la battaglia.
Il centro dello schieramento svizzero era tenuto dai “vecchi cantoni”: Uri, Glarona, Untervaldo e Svitto e gli era stato assegnato il compito di assaltare il corpo principale dell’esercito francese. Sull’ala sinistra c’erano i cantoni di Basilea, Sciaffusa e Lucerna che avrebbero dovuto attaccare sul fianco il duca d’Alençon, disperdendone i ranghi per poi supportare il corpo centrale contro il re. Alla destra operavano, Appenzello, San Gallo e Zurigo, i meno motivati alla battaglia, che avrebbero dovuto sostenere l’attacco dei francesi guidati da Carlo III di Borbone. Tra gli zurighesi appariva anche un giovane cappellano di nome Zwingli, figura importante nella riforma protestante.
Come da piani, il corpo centrale degli svizzeri attaccò il corrispettivo francese ma prima di riuscire a raggiungerlo l’artiglieria nemica ne decimò i ranghi tanto che una parte, terrorizzata dal fuoco dei cannoni, decise di abbandonare il campo. I restanti cercarono di nuovo di separare il fossato e argine posto a difesa dell’accampamento ma subirono gravi perdite poiché venivano continuamente bersagliati dai quadrelli dei balestrieri guasconi e dal tiro degli schioppettieri che si alternavano per la necessità di ricaricare le rispettive armi. Dopo essere riusciti ad oltrepassarlo riuscirono a catturare sedici cannoni ma furono presto affrontati dai lanzichenecchi e dalla cavalleria reale. Nella zuffa fu ferito persino lo stesso Francesco I. I cavalieri del Trivulzio e le truppe del Navarro mossero allora contro il fianco sinistro del corpo centrale svizzero costringendolo a combattere su due fronti. Verso mezzogiorno gli svizzeri, avendo catturato quattro cannoni ma a corto di munizioni o con schioppi malfunzionanti perché bagnati, furono costretti a ritirarsi. Nel frattempo, vero le nove del mattino, l’ala sinistra svizzera, forte di 5.000-6.000 uomini, era riuscita a mettere in fuga la cavalleria del duca d’Alençon ma i capitani Aymar de Prie e Robert Stuart d’Aubigny riuscirono a riorganizzare i fuggitivi e opposero resistenza impedendo agli svizzeri di raggiungere il fianco sinistro del corpo centrale francese.
Poche ore dopo l’inizio degli scontri giunse sul campo di un esercito di 12.000 veneti guidato da Bartolomeo d’Alviano che attaccò nel fianco due squadre di fanteria dell’ala sinistra svizzera. Questi inizialmente riuscirono a resistere disperdendo la cavalleria veneta, poi però, data la notevole inferiorità numerica, si diedero alla fuga venendo poi inseguiti e decimati dai cavalieri nemici. Gli svizzeri al comando di Trüllerey di Sciaffusa si trincerarono nel borgo di Zivido e dopo aver opposto una strenua resistenza morirono nel rogo del villaggio appiccato dai soldati e dall’artiglieria veneta. Ritenendo che la battaglia fosse ormai persa l’ala destra svizzera si ritirò in ordine verso Milano senza combattere. I veneti poterono quindi attaccare da dietro il corpo centrale svizzero determinando le sorti della battaglia. Francesco I, persuaso dal Trivulzio, decise di non inseguire il nemico a differenza degli stradiotti veneziani.
La cronaca del tempo ci informa che, commosso dalla strage avvenuta, Francesco I fece celebrare nella chiesa di San Giuliano Milanese messe solenni per ben tre giorni ed in seguito (1518) fece erigere la cappella espiatoria, con annesso monastero, detta di Santa Maria della Vittoria, affidata all’ordine dei padri Celestini di Francia. Fra i comandanti francesi era presente anche Gaspard I de Coligny, incaricato del coordinamento con le truppe venete. La sua attività deve aver avuto notevole importanza e dovette essere stata svolta con capacità se poi, per questa ragione, il de Coligny ottenne da Francesco I il titolo di maresciallo di Francia.